Современная классификация видов сепсиса

Окись азота

Окись азота (NO) является важным медиатором воспаления при сепсисе. Окись азота это газ мало­го молекулярного веса, способный проникать че­рез клеточную мембрану. Источником окиси азо­та является L-аргинин. Данная аминокислота под воздействием фермента оксидазотсинтетазы (NOS), находящейся в эндотелиальных клетках, макрофагах, купферовских клетках и гепатоцитах, трансформируется в NO и L-цитрулин. В нор­ме NO должна регулировать сосудистый тонус и действовать как ингибитор скопления тромбоци­тов и аггрегации лейкоцитов. Окись азота в значи­тельной степени ответственна за метаболические и гемодинамические изменения при сепсисе. Она представлена двумя формами: составная N0 (cNO) и индуцированная NO (iNOS). CNO в здо­ровом организме вырабатывается при помощи кальций-зависимой N0 синтетазы (cNOS). iNO вы­рабатывается при помощи кальций-независимой NO синтетазы (iNOS) и этот процесс индуциру­ется воспалительными медиаторами типа IL-lb, TNF-a и PAR

Сепсис-индуцированная гипотензия в значи­тельной степени вызвана выработкой NO клетка­ми гладкой мускулатуры и эндотелия сосудов. Ин­дукция iNOS последовательно приводит к чрез­мерной NO-вызванной вазодилятации и, как следствие, повреждению ткани. Игибирование выработки NO блокированием NO-синтетазы с L-аргинин аналогами или блокированием гуанилатциклазы, внутриклеточных мессенджеров N0 приводит к уменьшению степени гипотензии при сепсисе.

Несмотря на то, что NO является депрессором миокарда, угнетение NO-синтетазы не улучшает функциональное состояние сердца у человека. Период полураспада NO in vivo мал из-за лёг­кой окисляемости кислородом с формированием нитрита и нитрата, которые являются устойчи­выми окончательными продуктами NO синтеза. Также с лёгкостью происходит реакция соедине­ния с гемоглобином, с формированием метгемоглобина.

Тактикаантибактериальной терапии

В лечении сепсиса
антибиотиками существует 3 этапа назначения препа­ратов.

·
1 этап – эмпирический, он соответствует тому отрезку времени,
пока мы не получили заключения микробиологической лаборатории.

·
2 этап начинается с того момента, когда выделен возбудитель
инфекцион­ного процесса.

·
3 этап представляет собой назначение антибиотика согласно данным
анти­биотикограммы, а также определения МПК и МБК препаратов.

На современном этапе, как
правило, 2 и 3 этапы совпадают, поскольку микробиологическая лаборатория выдает
нам сразу результаты посева и опре­деления чувствительности к антибиотикам.
Нередко врач сознательно идет вразрез с лабораторными данными при хорошем
эффекте от антибиотиков, на­значенных изначально. Такая тактика, как правило,
оправдывает себя, по­скольку известно, что далеко не всегда in vivo препараты действуют на микро­организмы
так же, как in vitro. Поэтому, несмотря на огромную помощь, кото­рую нам
оказывают параклинические службы, решающим моментом в лечебной тактике является
все же клиническая картина заболевания, правильно анализи­руемая врачом.

Как правильно назначить
препарат? Применение антибиотиков на пер­вом этапе лечения, как сказано ранее,
не лишено эмпирического подхода. Ско­рее наоборот. Однако в таком утверждении
не стоит искать отрицательных ин­тонаций. Речь идет об осмысленном практическом
опыте, далеком от «голого эмпиризма» с бездумным чередованием препаратов без
каких-либо теоретиче­ских и логических предпосылок. Несомненно, первым вопросом,
который дол­жен решить врач перед назначением антибиотиков, это вопрос о
локализации первичного очага. Ответ на него сразу значительно сужает список
потенциаль­ных возбудителей инфекционного процесса. При уросепсисе возбудителем
яв­ляется, как правило, кишечная палочка, при распространении инфекции из хи­рургических
ран или кожных септических очагов – золотистый стрептококк, при бронхогенном
сепсисе – синегнойная палочка, при стоматогенном сепсисе – гемолитический
стрептококк и т.д.

Отдельной проблемой
является госпитальная инфекция, характеризую­щаяся полиморфизмом микроорганизмов,
устойчивостью их к дезинфектантам и антисептикам. Если бичом 50-60-х годов был
золотистый стафилококк, то грозой современной больницы является синегнойная
палочка, клебсиелла, коа­гулазоотрицательные стафилококки, протей,
энтеробактер, серрациа и прочие микроорганизмы, ранее относившиеся к
условно-патогенным. Нет оснований для паники по поводу устойчивости этих
микроорганизмов к антибиотикам. При грамотном выборе препарата и правильной
тактике ведения больного мы можем рассчитывать на успех нашего лечения.

При так называемом
криптогенном сепсисе, когда не удается выявить первичный очаг, необходимо руководствоваться
следующей схемой.

Сепсис неустановленного
происхождения у новорожденных вызывается чаще всего стрептококками группы В, E. Coli, Klebsiellaspp.,,энтеробакте­риями, S. Aureus, Listeria spp., H. Ifluenzae, у детей без иммунодефицита – H.
Influenzae, S. Pneumoniae, N. Meningitidis,
S. Aureus, у взрослых без
иммуноде­фицита – грамположительными кокками, аэробными грамотрицательными па­лочками,
анаэробами, у инъекционных наркоманов – S. Aureus, у взрослых и детей после спленэктомии –S.Pneumoniae, H.
Influenzae, N. Meningitidis, у де­тей и взрослых с нейтропенией

Таким образом, у детей на
первом этапе чаще всего тактикой выбора яв­ляется комбинация ампициллина и
цефотаксима, цефуроксима или цефтриак­сона. У взрослых без иммунодефицита
необходимо назначение комбинации це­фалоспоринов III
поколения, пенициллинов, активных в отношении псевдомо­над или ампициллина вместе
с аминогликозидами, активными в отношении псевдомонад, имипенемом или
циластатином. У инъекционных наркоманов комбинация выбора – полусинтетические
пенициллины, устойчивые к b-лакта­мазам
и аминогликозиды, активные в отношении псевдомонад. У пациентов по­сле
спленэктомии применяется монотерапия цефотаксимом или цефтриаксоном. При
иммунодефиците, как правило, назначают комбинацию пенициллинов, ак­тивных отношении
псевдомонад или цефалоспоринов III поколения и аминог­ликозидов,
активных в отношении псевдомонад.

Программы началалечения криптогенного сепсиса до установления возбудителя или при неизвестномвозбудителе Г.П. Матвейков, 1998

Существует несколько
программ начала антибактериальной терапии до установления возбудителя:

·
бензилпенициллин 12-20 млн. ЕД в сутки (в/м равными дозами каж­дые
4 часа) в сочетании с аминогликозидами (стрептомицином по 0,5 г 2 раза в сутки или гентамицином по0,08г 2-3 раза в сутки в/м). Единой точки зрения на
обоснованность такого сочетания нет. Одни считают ее эффективной, другие – не
рациональной. Однако клини­ческие наблюдения свидетельствуют об эффективности
этого сочета­ния при сепсисе. Сочетание любых b-лактамов
с аминогликозидами (стрептомицином, гентамицином, тобрамицином, амикацином)
высо­коэффективно, так как b-лактамы
ингибируют синтез клеточной стенки микроорганизмов, позволяя аминогликозидам
проникать внутрь микробной клетки и нарушать синтез белка в цитоплазме.

При отсутствии эффекта от сочетания пенициллина со стреп­томицином
или гентамицином в указанных дозах в течение 3 дней дозу пенициллина
увеличивают в 2 раза. Можно заменить пеницил­лин ампициллином или оксациллином
в дозе 6-12 г в сутки (распре­делив суточную дозу на 4 инъекции). При
отсутствии эффекта от та­кой комбинации можно присоединить цефалоспорины:
цефалоридин (цепорин) или цефазолин (кефзол) по 4-6 г в сутки (через каждые 8 часов).

При лечении
аминогликозидами, ввиду их ото-, гепато- и нефротоксичности, следует применять
их курсами по 7-10-14 дней с перерывами в 7 дней, продолжая в это время лечение
пенициллином;

·
оксациллин 12 г в сутки (по 2 г каждые 4 часа в/м) в виде монотерапии или в сочетании сгентамицином240-320 мг в сутки (через каждые 6-8 часов)
или амикацин 1-1,5 г в сутки (через каждые 8-12 часов);

·
цефалоспорины I поколения (цефалоридин,
цефазолин) 6-12 г в сутки (в 3 инъекции с интервалами 8 часов);

·
цефалоспорины II поколения (цефамандол,
цефуроксим, цефокситин) 6-8 г в сутки (интервалы между введениями 6-8 часов);

·
цефалоспорины III поколения (цефотаксим,
цефалопиразон, цефтазидим) 4-12 г в сутки (в 2-3 инъекции).

Септицемия

Характерно
быстрое (несколько дней), иногда
молниеносное течение.

Протекает
с отчетливо выраженной гиперергической
реакцией.

Септический
очаг может быть не выражен.

Преобладают
общие изменения – дистрофия и воспаление
паренхиматозных органов, васкулиты,
гиперплазия лимфоидной и кроветворной
ткани, а также:

—
желтушность кожи и склер (связанная с
гемолизом эритроцитов под действием
бактериальных токсинов);

—
геморрагическая сыпь на коже, обусловленная
васкулитами или связанная с часто
присоединяющимся синдромом
диссеминированного внутрисосудистого
свертывания (ДВС-синдром);

—
возможно развитие септического
«токсико-инфекционного» шока, который
чаще бывает эндотоксическим (вызывается
липополисахаридами грамотрицательных
микроорганизмов), реже – экзотоксическими
(при грамположительных инфекциях,
например вызванных экзотоксином
Staphylococus
aureus);

—
частым осложнением септического шока
является ДВС-синдром, который может
привести к кровоизлиянию в надпочечники
с развитием острой надпочечниковой
недостаточности (синдром
Уотерхауса-Фридериксена).

Пусковые механизмы

Пусковым механизмом сепсиса является высвобож­дение грамм отрицательными бактериями эндоток­сина, или ему подобного вещества (см. рис. 28-2) типа энтеротоксина, токсина-1 токсического шока, липоотеихоевои кислоты и пептидогликанов грамм положительных бактерий, вирусных частиц и гриб­ковых антигенов. Наиболее исследованным пуско­вым фактором являлся эндотоксин — липополи-сахарид (LPS) который находится во внешней мембране всех грамм-отрицательных бактерий. Он состоит из двух ядер — липидного (липид А) и полисахаридного, которые связаны с О-полисахаридной цепью. Эта О-полисахаридная цепь состоит из повторяющихся молекул сахара (разные у раз­ных грамм-отрицательных бактерий).

Септикопиемия

Гиперергия
отчетливо не выражена.

Заболевание
протекает более продолжительно, в
течение нескольких недель.

Во
многих органах появляются фокусы
гнойного воспаления – абсцессы вследствие
бактериальной эмболии.

Первые
абсцессы образуются в легких (первичные
абсцессы), в дальнейшем они возникают
в других органах – печени, почках
(эмболический гнойный нефрит), костном
мозге (гнойный остеомиелит),синовиальных
оболочках (гнойный артрит), не клапанах
сердца, чаще 3-х створчатом (острый
септический полипозно-язвенный
эндокардит), в оболочках и ткани мозга
(гнойный лептоменингит, абсцесс мозга)
и др..

МАКРОПРЕПАРАТ
«Тромбоязвенный эндокардит». Сердце
увеличено в размерах. Камеры его
растянуты. Стенка левого желудочка
утолщена. Створки клапана утолщены,
склерозированы, гиалинизированы, сращены
между собой и резко деформированы. По
наружному их краю видны изъязвления.
На поверхности клапанов массивные
тромботические наложения в виде полипов,
которые легко крошатся.

МАКРОПРЕПАРАТ
«Гнойный эмболический нефрит». Почка
несколько увеличена в размерах. С
поверхности и на разрезе в корковом и
мозговом веществе видны множественные
серо-желтые очажки (0,1-0,3 см), содержащие
гной.

МИКРОПРЕПАРАТ
«Эмболический гнойный нефрит» (окраска
гематоксилином и эозином). В ткани почки
видны множественные абсцессы, в которых
обнаруживаются скопления микробов и
полиморфноядерных лейкоцитов. Почечная
ткань в этих участках расплавлена,
вокруг них выражено полнокровие сосудов
и отек стромы.

МИКРОПРЕПАРАТ
«Септический тромбоязвенный эндокардит»
(окраска гематоксилином и эозином).
Створка клапана некротизирована и
изъязвлена. В участках изъязвления
видны тромботические наложения,
содержание колонии микробов. В основании
клапана отмечается диффузная инфильтрация
полиморфноядерными лейкоцитами, склероз,
гиалиноз.

МИКРОПРЕПАРАТ
«Эмболический гнойный миокардит»
(окраска гематоксилином и эозином). В
ткани миокарда видны множественные
абсцессы, в которых обнаруживаются
полиморфноядерные лейкоциты и скопления
микробов. Абсцессы локализуются вокруг
сосудов, сосуды с выраженными явлениями
панваскулита. Кардиомиоциты, расположенные
вокруг абсцессов, с явлениями дистрофии
и некроза. Отмечается отек стромы.

Осложнения
обычно связаны с прорывом гнойников в
прилежащие органы и ткани с развитием
эмпиемы плевры, перитонита, флегмон
кожи и пр.

Слайды:
«Полипозно-язвенный эндокардит»,
«Послеродовый септический эндометрит»,
«Кандидозный эмбол в сосуде»

Утилизация кислорода и важная роль желудочно-кишечного тракта

Распределние кровотока при сепсисе зависит как от местных, так и от центральных факторов. Цент­ральная регуляция кровотока главным образом про­исходит симпатическими вазоконстрикторами, а местная перфузия крови регулируется выработкой вазоактивных веществ эндотелием и наполнением капилляров. Эти механизмы гарантируют достаточ­ную оксигенацию всех органов. При адекватной перфузии поглощение кислорода тканями проис­ходит независимо от доставляемого его количества (за исключением случаев снижения содержания ниже критического уровня). Изменения перфузии сопутствуют увеличению экстракции кислорода. При сепсисе эти компенсаторные механизмы не всегда срабатывают, и их недостаточность ведет к дисфункции органа.

В нормальных условиях аэробный метаболизм определяется скорее такими факторами, как дос­тупные и способные к окислению субстраты, гор­мональная среда, физические затраты, чем нали­чием кислорода. Однако при сепсисе аэробный метаболизм не может быть полностью адекватным, так как на поглощение кислорода воздействуют другие факторы, не связанные с его доставкой. Таким образом увеличенние доставки, вызванное гипердинамическими изменениями в результате сепсиса, не гарантирует адекватную утилизацию кислорода.

Считалось, что сниженное потребление кисло­рода возникает в результате интерстициального отека, вызванного потерей целостности сосудис­того эндотелия, а внутритканевой отек препятствует доставке кислорода в клетки. Однако, как выясни­лось, недостаточная доставка кислорода к клеткам при сепсисе, является более сложным механизмом, чем просто увеличение расстояния до клеток. Зас­той крови, анемия и гипоксия, вызванная умень­шенным количеством доступного кислорода, низ­кий местный уровень РО₂,— всё вносит свой вклад в пониженную утилизацию кислорода. Состояние микроциркуляторного русла, вызванное закупор­кой капилляров и нарушениями в результате воз­действия вазоактивных цитокинов и N0, вызыва­ют недостаточность перфузии в органах. Другая форма гипоксии, встречающаяся при сепсисе — цитотоксическая — была выявлена несколько рань­ше. Эта форма гипоксии означает неадекватную выработку АТФ, несмотря на нормальный или даже выше нормального уровня кислородный потенциал в митохондриях клеток. Цитотоксическая гипоксия возникает в результате снижения утилизации суб­стратов, таких как пируват в митохондриальном цикле Кребса (ТСА) трикарбоновых кислот. Умень­шение использования пирувата вызвано угнетени­ем пируват-дегидрогеназного комплекса, необходи­мого для формирования Ацетил-СоА. Это также со­провождается нарушениями транспорта электронов и разрушением окислительно-восстановительных систем. В результате возникает снижение выработки АТФ. Это явление встречается несмотря на нор­мальное или даже супранормальное количество до­ступного кислорода, т.е., при сепсисе, произ­водство АТФ заметно снижено, и зависит от цикла гликолиза с образованием в конце его из пирувата молочной кислоты.

Возникновение гипоксии в слизистой оболоч­ке кишечника при сепсисе особенно опасно. Желудочно-кишечный трактат является метаболи­чески активным органом, и получает приблизи­тельно 20—30 % сердечного выброса крови. Огром­ное количество этого объёма (приблизительно 90 %) направлено к слизистой оболочке и подслизистому слою. Поддержание целостности барь­ера слизистой оболочки предотвращает трансэпи­телиальную миграцию микроорганизмов или эн­дотоксина из просвета кишечника. При сепсисе эти микроорганизмы или их токсины, обладают потенциалом для попадания в кровеносное рус­ло, с дальнейшим увеличением воспалительной реакции, если не происходит их деактивация за­щитными средствами макроорганизма (лимфоидная ткань, брыжеечные лимфатические узлы и купферовские клетки печени).

Желудочно-кишечный тракт очень чувствите­лен к снижению перфузии. Основной причиной потери целостности слизистой оболочки является её ишемия. Ишемия этого органа при сепсисе не­посредственно связана с системной гипотензией, перераспределением кровотока в капиллярах и сладжем, вызванных активацией эритроцитов и лейкоцитов. Дифференцированное регулирование выработки N0 вдоль ворсинок слизистой оболоч­ки кишки, также играет важную роль в сепсис-индуцированном повреждении энтероцитов. Цитопатическая гипоксия и повреждение свобод­ными радикалами кислорода, по-видимому, яв­ляется конечной стадией повреждения ворсинча­того эпителия.

Д. Гельмонт

Опубликовал

Этиология и патогенез

Сепсис (греч. sзpsis гниение) — общее инфекционное заболевание не-циклического типа, вызываемое постоянным или периодическим проникновением в кровеносное русло различных микроорганизмов и их токсинов в условиях неадекватной резистентности организма. Различают первичный и вторичный сепсис. Первичным (или криптогенным) считают сепсис, при котором не обнаруживаются входные ворота возбудителей инфекции и первичный гнойный (септический) очаг. Вторичный сепсис (хирургический, отогенный, урологический, гинекологический и др.) возникает на фоне выявленного первичного гнойного очага. Ниже приведена гистограмма частоты развития тяжелого хирургического сепсиса у больных.

Рисунок 1 — Гистограмма частоты развития тяжелого хирургического сепсиса у больных

В зависимости от вида возбудителя инфекции различают стафилококковый, пневмококковый, стрептококковый, менингококковый, колибациллярный, синегнойный, сепсис, вызываемый грамотрицательными микроорганизмами и герпесный сепсис. Факторами, предрасполагающими к развитию, являются детский и преклонный возраст, сахарный диабет, злокачественные новообразования, тяжелая кровопотеря, обширные травмы и ожоги, переохлаждение и перегревание организма, воздействие ионизирующего излучения, аллергия и др.

Патогенез сепсиса определяется возбудителем инфекции (вид, доза, вирулентность), особенностями первичного очага инфекции (локализация, состояние тканей и кровообращения) и реактивностью организма. В зависимости от преобладания того или иного фактора и вызываемых им нарушений сепсис протекает с различной быстротой и тяжестью (септический шок, острый, подострый сепсис и т.д.) и принимает различные клинические формы течения. Возникновение сепсиса обычно связано с проникновением значительного числа микробов (в том числе условно-патогенных и сапрофитов) и их токсинов непосредственно в кровеносное русло или лимфатические пути, как правило, через поврежденную кожу, слизистую оболочку или в области гнойно-некротических очагов. Первичным септическим очагом является участок воспаления на месте внедрения возбудителя инфекции (местные гнойные заболевания различной локализации, раны, особенно случайные, ожоги, отморожения и др.). Возбудитель инфекции может быть занесен также при вливании трансфузионных сред и применении различных инвазивных методов обследования или лечения больного.

Появление очага инфекции сопровождается угнетением функциональной активности бактерицидных систем нейтрофилов, которое при развитии сепсиса и нарастании тяжести заболевания становится все более необратимым.

Нарушения гемодинамики при сепсисе занимают одно из центральных мест. Циркулирующие в крови микробы и токсины различного происхождения вызывают токсическое повреждение легочной паренхимы, играют роль в формировании дыхательной недостаточности. В результате снижаются артериовенозный градиент и утилизация тканями кислорода. Вследствие этого нарушается сердечная деятельность, что в сочетании с дыхательной недостаточностью обусловливает постоянную и довольно тяжелую гипоксию. В крови нарушается кислотно-щелочное состояние. Под воздействием бактерий и токсинов быстро истощается функциональная способность печени, уменьшается содержание гликогена, снижаются все ее функции, нарушаются функции почек, снижение клубочковой фильтрации, почечного кровотока. Эти изменения обычно сочетаются с угнетением кислотообразующей функции слизистой оболочки желудка, что усугубляет нарушения кислотно-щелочного состояния и обмена электролитов, особенно калия и натрия. Интоксикация, в условиях больших потерь белка, приводит к изменениям кислотно-щелочного состояния и электролитного баланса и сопровождается быстро нарастающей анемией. Изменения в лейкоцитарной формуле обычно выражаются в лейкоцитозе и токсической зернистости лейкоцитов.

Основные принципыантибактериальной терапии

Лечение
антибактериальными средствами нужно начинать сразу же после установления
диагноза. При правильной антибактериальной терапии, начатой через 2 недели от
начала заболевания, выживаемость больных составляет 100%; если лечение
начинается позже 8 недель, выживаемость падает до 56% (Friedberg).

Необходимо применять
большие дозы бактерицидных антибиотиков и вводить их парентерально. Это обусловлено
несколькими обстоятельствами. Благодаря наличию пиогенной мембраны, а в случае
инфекционного эндокар­дита – эндокардиальных вегетаций, микроорганизмы защищены
от бактерицид­ного действия нейтрофилов, комплемента и антител. Колонии
микроорганизмов отделены от крвотока слоем фибрина, агрегатами тромбоцитов, что
затрудняет проникновение препарата в очаг инфекции. Недостаточные дозы
антибиотиков помимо малой эффективности могут стать причиной появления L-форм, устой­чивыхкпрепарату, вызвавшему их образование.
По данным О.А. Белокриниц­кой и соавт. (1995) L-формы
стрептококка обнаруживаются у 17% больных при лечении недостаточными дозами
пенициллина. «Сепсис служит примером забо­леваний, при которых препараты,
обладающие только бактериостатическим действием, неэффективны» (Pelletier,
Petersdorf, 1987).

Длительность
антибактериальной терапии должна составлять не менее 4-6 недель при раннем и
2-2,5 мес. при поздно начатом лечении (Г.П. Матвейков, 1995). Разумеется, сроки
антибактериальной терапии индивидуальны, однако лечение должно продолжаться
вплоть до клинического и бактериологического выздоровления, а по мнению А.А.
Демина (1987), Ф.И. Комарова (1991) и еще 2-4 недели после этого.

Для оценки адекватности
лечения проводят количественное определение чувствительности возбудителя, т.е.
устанавливают минимальную подавляющую концентрацию (МПК) – самую низкую
концентрацию лекарственного вещества, при которой подавляется рост возбудителя,
минимальную бактерицидную кон­центрацию (МБК) – самую низкую
концентрацию, при которой погибает 99,9% патогенных микроорганизмов, измеряют
концентрацию лекарственного веще­ства в крови и бактерицидную активность
плазмы, следят за динамикой СОЭ.

Иными словами, для
антибактериальной терапии сепсиса справедливо правило пяти «Б»: быстрое
назначение, бактерицидный антибиотик, бактерио­грамма,большие
дозы, большая продолжительность терапии.

Также следует помнить о
необходимости смены препаратов каждые 2-4 недели (Г.П. Матвейков, 1995), хотя
некоторые авторы (Weinstein, 1984, О.А. Белокриницкая с
соавт., 1995) не считают это оправданным.

Правила заборакрови для бактериологического исследования приказ МЗ 374 от 26.02.1997

1.
Осуществлять забор крови до применения антибиотиков.

2.
Забирать кровь на высоте лихорадки.

3.
Осуществлять не менее 5 заборов в течение 24-48 часов (положительным
считается результат при обнаружении одного и того же микроорганизма в двух и
более пробах).

4.
Техника забора: 10 или более мл свежей крови смешивается со 100 или
более мл среды.

5.
Всегда лучше забирать артериальную кровь, чем венозную, лучше всего из
бедренной артерии. Такая техника обеспечивает 85%-ю результативность.

6.
При отрицательном результате и необходимости в повторном
микробиологическом исследовании, если позволяет состояние пациента, нужно
отменить антибиотики за 1-2 суток до повторного забора крови.